Venöz tromboembolizm ve kanser
Venöz tromboembolizm (VTE), kanser hastalarındaki ölümlerin ikinci en sık nedenidir. Kanserli hastalar, 4-7 kat artmış VTE riskine sahiptirler ve bu hastalarda VTE kötü prognoz göstergesidir. Kanser ve VTE arasındaki ilişki, kanser tarafından tetiklenen koagülasyon artışına bağlanmaktadır. Kanser ilişkili VTE tedavisinde başarısızlık sıklığı yüksektir. Bu hastalarda warfarin tedavisi yüksek kanama ve nüks VTE oranına neden olmaktadır. Kanserli hastalarda VTE tedavisinde, uzun dönem düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin daha etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.
VTE, Kuzey Amerika’da kardiyovasküler kaynaklı ölümler içinde 3. sıradadır ve genel popülasyondaki yıllık görülme sıklığı 1-1.5/1000 kişidir . Kanser hastalarında VTE görülme olasılığı % 4-20 olup, hastaneye yatan kanser hastalarında görülen ölümlerin, kansere bağlı olanlardan sonra 2. en sık nedeni VTE’dir . Hastaneye yatırılan kanser hastaları ve bunlardan aktif tedavi alanları, VTE gelişimi için en riskli grubu oluşturmaktadır . Tüm VTE hastalarının % 20’ni kanser hastaları oluşturmakta olup, kanser hastalarında VTE görülme riski gün geçtikçe artış göstermektedir . Kanser hastalarında VTE, kanser olmayanlara göre 4-7 kat daha sık görülür ve kötü prognoz göstergelerindendir . Metastazı bulunan kanser hastalarında ise VTE riski, metastazı olmayan kanser hastalarından 4 kat daha fazladır Kanser teşhisi konulduktan sonraki ilk 3 ay VTE riskinin en yüksek olduğu dönem olarak belirtilmekte, yıllar geçtikçe bu riskin azaldığı bildirilmektedir . Ayrıca VTE ile ilişkili komplikasyonlar, hem kanser tedavisini olumsuz yönde etkilemekte, hem de hastanede kalış süresini uzatarak hasta bakım giderlerinin artmasına yol açmaktadır .
Kanser ve VTE ilişkisi
Yeni VTE teşhisi konulan hastaların, ilk 2 yıl içinde kanser teşhisi alma oranları, normal topluluğa göre anlamlı oranda yüksek bulunmuştur ve VTE’nin kanserin ilk semptomu olabileceği belirtilmiştir . VTE saptanan hastaların ilk bir yıl içinde kanser tanısı alma olasılıkları, genel popülasyona göre 4 kat artmış bulunmuştur . Prandoni ve ark. yaptıkları bir araştırmada, özellikle idiyopatik VTE hastalarının etiyolojisinde, kanser olasılığının yüksek olduğunu tespit etmişlerdir . Özellikle 60 yaş altında ve rekürren nitelikte olan idiyopatik VTE’lerin kanser kaynaklı olma olasılıkları yüksektir .
Kanser hastalarında VTE’nin sık olmasının nedenleri hakkında çok farklı görüşler öne sürülmektedir. Kanser hücrelerinin gelişme, anjiyojenez ve metastaz için koagülasyon sistemiyle ilişkiye girdiği ve böylece tümör kaynaklı hiperkoagülasyon durumunun ortaya çıktığı öne sürülmektedir . Tümörlü hastalarda, kemoterapi, radyoterapi, cerrahi, enfeksiyon ve hareket kısıtlılığının da, koagülasyon döngüsü ile fibrinolitik sistem arasındaki dengeyi bozarak VTE oluşumunda önemli rol oynayabileceği belirtilmektedir . Açıkça tromboz kliniği bulunmasa bile, kanser hastalarında sıklıkla koagülasyon testlerinde bozulma olduğu ve bunun kanser hastalarında “subklinik hiperkoagülasyon durumu” oluşturduğu öne sürülmektedir . Sørensen ve ark., Virchow tarafından tanımlanan hiperkoagülopati (tümör hücrelerinin pıhtılaşma sistemini aktive edici etkisiyle), damar duvarında hasar ve staz üçlüsünün kanser hastalarında da sıkça karşılaşılan bir durum olduğunu belirterek, VTE görülme sıklığını arttığını vurgulamışlardır . Baron ve ark., VTE tanısı alan hastaların daha yoğun tanısal yöntem ile araştırıldığını ve uzun süre ortaya çıkma olasılığı düşük olan tümörlerin teşhis edilebildiğini, böylece VTE’li hastalarda kanser görülme oranının arttırdığını ileri sürmektedirler . Aynı araştırıcılar, doğum kontrol hapları, sigara, aşırı kilo ve prostaglandin mekanizmasının, hem bazı kanser türleri ve hem de VTE ile yakın ilişkide olduğu üzerinde durmuşlardır.
Bazı kanser türlerinin VTE insidansı ile yakın ilişkisi bulunmaktadır. Özellikle pankreas, mide, karaciğer, beyin, over, böbrek, akciğer ve hematolojik tümörlü hastalarda VTE sıklığının arttığı belgelenmiştir. Ege ve ark., VTE nedeniyle araştırdıkları 268 hasta grubunda, % 9.9 oranında etyolojide kanser tespit etmiş olup, jinekolojik ve akciğer kanseri oranlarının bu grupta daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir . Antianjiyojenik ajanlarla tedavi edilen kanser hastalarında VTE riski daha yüksek bulunmuştur . Kemoterapi öncesi trombosit sayısının 350.000/ mm3 ve protrombin gen mutasyonun olduğu hastaların da yüksek riskli olduğu bildirilmektedir . Kemoterapi amaçlı kullanılan santral venöz kateterlerin, kanser hastalarında önemli bir VTE nedeni olduğu belirtilmiştir . Kanser hastalarında VTE riskini arttıran etkenler Tablo 1’de verilmiştir .
Kanser ile VTE arasında yakın ilişki tespit edilmesine rağmen, VTE teşhisi konulan her hastanın kanser taramasından geçirilmesine gerek olmadığı, ayrıntılı taramanın hastada huzursuzluğa ve psikolojik sorunlara yol açabileceği belirtilmektedir .
Kanser hastalarında VTE tedavisi
Kanser hastalarında VTE’nin ağır seyretmesi, bu hastalarda yandaş sorunların varlığı, birçok ilacın etkileşim sorununun bulunması, kanamaya daha eğilimli olmaları ve tedavi altında bile yüksek nüks oranlarına sahip olmaları, onkoloji hastalarında antikoagülasyon tedavisinin etkinliğini ve güvenliğini daha dikkatli değerlendirme gerekliliği doğurmaktadır . Kanser hastalarının VTE tedavisi sırasında kanama komplikasyonu riski, kanser olmayan hastalara göre 2 kat daha fazla olup, özellikle tedavinin başladığı ilk bir haftada bu komplikasyonla karşılaşmanın daha sık olduğu belirtilmektedir . Aynı zamanda, kanser hastalarının VTE tedavisi sırasında nüks trombozla karşılaşma sıklığı, kanserli olmayan gruba göre 4 kat daha fazladır . Her iki komplikasyonun, laboratuar olarak etkin ve kontrollü antikoagülan tedavi altında bile bu tip hasta grubunda görülmesi, kanser hastalarında antikoagülan tedaviye yanıtın düzensiz olduğu fikrinin doğmasına yol açmıştır. Burada sorumlu tutulan etkenler, tümör hücrelerinden salgılanan prokoagülanlar ve kansere bağlı koagülasyon sistemindeki bozulmadır .
Kanser hastalarında VTE başlangıç tedavisi, kanser olmayanlarda uygulanan başlangıç tedavisinden farklı değildir . Hem standart heparin, hem düşük moleküler ağırlıklı heparinler (DMAH) bu amaçla kullanılabilmekte olup, heparinin kontrendike olduğu durumlarda kullanılan, aktif faktör X’un indirek inhibitörü fondaparinux ile kanser hastalarının VTE başlangıç tedavisine yönelik yapılmış ayrıntılı bir çalışma bulunmamaktadır . DMAH’lerin ev tedavisi amaçlı kanserli hastaların VTE tedavisinde güvenle kullanıldığı da bildirilmektedir . Hettiarachchi ve ark. tarafından yapılan bir meta-analizde, kanser hastalarının VTE tedavisinde, standart heparine göre DMAH’lerin ilk 3 aylık mortalitede anlamlı oranda düşüş sağladıkları belirtilmiştir . Aynı çalışmada, hem standart heparinin, hem de DMAH’lerin matastaz önleyici etkileri belirtilmekle birlikte, DMAH’lerin metastaz inhibisyonunda daha etkili olabileceğine yönelik görüş bildirilmiştir.
Kanser olmayan hastaların VTE tedavisinde, uzun dönem tedavide tercih edilen warfarin, kanserli hastaların VTE tedavisinde birçok etkenden dolayı yüksek oranda komplikasyona neden olmaktadır . Birincisi, kanser hastaları sık invaziv girişimlere (biyopsi, parasentez vs.) gereksinim duydukları ve kemoterapiye bağlı sık trombositopeni ile karşılaştıkları için, antikoagülan etkinin sıkça geri döndürülmesine ihtiyaç duyabilirler . İkincisi, kanser hastalarında gastrointestinal emilim düzensizliği, malnütrisyon ve kullanılan kemoterapi ilaçlarına bağlı ilaç etkileşimleri, kusma ve karaciğer yetmezliği warfarinin beklenenden daha farklı etki göstermesine neden olabilir . Üçüncüsü, INR tetkiki için sürekli kan alma gereksinimi, kemoterapi almakta olan kanser hastalarında damar erişim zorluğundan dolayı sıkıntı yaratabilir . Dördüncüsü, warfarin almakta olan kanser hastalarının VTE tedavisi sırasında, nüks VTE ve kanama komplikasyonu görülme oranı, kanser olmayan VTE’li hastalara göre anlamlı oranda yüksek bulunmuştur . Bu oran nüks VTE için 3 kat, kanama için ise 3-6 bulunmuştur . Warfarin kullanan kanser hastalarında, yakın INR izlemine rağmen, normalde kanama görülmeyecek INR düzeylerinde bile kanserin hücresel düzeyde yaptığı değişikliklere bağlı (özellikle pıhtılaşma- fibrinolitik sistem dengesinde) kanama sorunuyla karşılaşıldığı belirtilmiştir . Güncel yayınlanan çok merkezli çalışmalar ve kılavuzlar, kanser hastalarında görülen VTE durumunda, başlangıç ve uzun dönem tedavi amacıyla, etken madde ayrımı yapmaksızın DMAH’lerin en uygun ilaç grubu olduğunu işaret etmektedir . Bu çalışmalarda, DMAH için öne sürülen başlıca üstünlükler; monitörizasyona gereksinim duyulmaması, trombositopeni yapmamaları, doz ayarlamasının kolay yapılabilmesi, VTE kaynaklı komplikasyonları azaltmaları ve hayatta kalma oranlarını arttırmaları olarak sıralanabilir.
Antikoagülan tedavi alması sakıncalı olan kanserli hastaların VTE tedavisi sırasında, tekrar eden pulmoner emboli riskine karşı vena kava inferior filtrelerinin kullanılabileceği, antikoagülan tedavi almakta olan hastalara ek bir katkı sağlamadığı bildirilmektedir .
Kanser hastalarında VTE tedavi süresi
Kanserli hastalarda VTE tedavisinin ne kadar sürdürüleceği ve kanser tipine göre farklı bir tedavi düzeninin uygulanıp uygulanmayacağı hala açıklığa kavuşmamıştır . Kanserli hastalarda VTE tedavi süresi ile ilgili birçok görüş bulunmakla birlikte, metastazı ve aktif hastalığı bulunmayanlarda 3-6 ay, metastazı bulunan ve VTE için diğer risk etkenleri saptanan hastalarda (faktör V Leiden, protrombin gen mutasyonu vs. gibi) sürekli kullanılması önerilmektedir . Daha önce VTE geçirmiş kanserli hastalardan, tekrar hastaneye yatışı planlananların hastanede yattığı süre boyunca ve kemoterapi verileceklere de ilacın verildiği süre boyunca, profilaktik antikoagülan tedavi uygulanması önerilmektedir .
Kanser hastalarında VTE profilaksisi
Büyük cerrahi girişim uygulanacak kanser hastalarında, VTE olaylarını önlemek amacıyla primer koruma yöntemlerini göz önünde bulundurmak önemlidir. Bu amaçla, antikoagülan tedavi kontrendikasyonu bulunmayan kanser hastalarında, günde 3 kez 5000 Ü standart heparin ya da günde tek doz DMAH’lerin cerrahi sonrası 7-10 gün kullanılmaları önerilmektedir. Eğer kanser hastalarında ek diğer risk etkenleri de bulunuyorsa bu tedavinin 30 güne kadar uzatılması önerilmektedir . Heparin kulanma sakıncası bulunan bu hastalarda, fondaparinux 2.5 mg dozunda aynı süre için önerilmektedir. Antikoagülan tedavinin sakıncalı olduğu hastalarda, postoperatif VTE’den korunmak amacıyla, mekanik profilaksi yöntemlerinden, varis çorapları ve/veya aralıklı kompresyon aygıtları en az 5 gün önerilmektedir . Tedavi amaçlı hastaneye yatışı planlanan kanser hastalarına VTE’den korumak amacıyla, hastanede yattıkları süre boyunca, standart heparin ya da DMAH profilaksisi önerilmektedir. Hastane dışında izlenmekte olan hareketli kanser hastalarına rutin VTE profilaksisi önerilmemektedir .
Sonuç
Venöz tromboembolizm, kanser hastalarında sıkça karşılaşılan bir komplikasyon olup, kanser hastalarının prognozunu olumsuz yönde etkilemektedir. Kanser hastalarının VTE tedavisinde, hem başlangıç hem de uzun dönem tedavi için birinci öncelikli düşünülecek ilaç grubu DMAH’lerdir. Başlangıç tedavisi olarak standart heparin de tedavide düşünülebilir, fakat warfarin yüksek nüks VTE ve kanama komplikasyonlarından dolayı, kanser hastalarının VTE tedavisindeki yerini kaybetmiş görünmektedir. VTE ile karşılaşmamış normal izlem altındaki kanser hastalarında, VTE’den korunmak amacıyla antikoagülan profilaksisi önerilmemektedir.
Kanser hastalarında VTE riskini arttıran etkenler
A) Hasta ilişkili etkenler
1. İleri yaş
2. Irk (Siyah Amerikan ırkında yüksek)
3. Komorbid durumlar (şişmanlık, enfeksiyon, böbrek hastalığı, akciğer hastalığı, arteriyel tromboembolizm)
4. Daha önce geçirilmiş VTE
5. Kemoterapi öncesi yüksek trombosit sayısı
6. Ailesel protrombin mutasyonu
B) Kanser ilişkili etkenler
1. Tümör tipi (gastrointestinal, beyin, akciğer, jinekolojik, renal, hematolojik)
2. Tanıdan sonraki ilk 3-6 ay
3. Metastaz
C) Tedavi ilişkili etkenler
1. Byk cerrahi girişim
2. Hastaneye yatışı
3. Aktif kemoterapi
4. Aktif hormonal tedavi
5. Antianjiyojenik tedavi (thalidomide, lenalidomide, bevacizumab)
6. Eritropoez uyarıcı ajanlar
7. Santral venöz kateter
